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Los desarrolladores de terapias contra el cáncer están explorando diferentes posibilidades: empujando a lo largo de las líneas de ataque existentes; abriendo líneas de ataque completamente nuevas; y coordinar ataques a lo largo de múltiples líneas de ataque. Al mismo tiempo, los desarrolladores están interesados ??en limitar los daños colaterales y evitar los contraataques. Es decir, esperan prevenir los efectos secundarios y suprimir la resistencia a los medicamentos.

Si los desarrolladores quieren tener éxito en maximizar el poder de los tratamientos contra el cáncer mientras garantizan la seguridad del paciente, tendrán que superar la niebla de la guerra. Sí, en la guerra contra el cáncer, como en la guerra real, los participantes deben lidiar con la incertidumbre. Por ejemplo, los desarrolladores deben aclarar los mecanismos de acción de sus tratamientos. Hacerlo es especialmente importante si se van a implementar nuevas modalidades de fármacos o tratamientos combinados.

Las terapias contra el cáncer destacadas en este artículo representan versiones refinadas de tipos de medicamentos existentes o tipos de medicamentos completamente nuevos. Aunque todavía están surgiendo mecanismos de acción detallados para algunas de las terapias, está claro que los nuevos medicamentos son, en general, "más inteligentes", es decir, mejor dirigidos. Y en varios casos, los nuevos medicamentos demuestran cómo las plataformas de desarrollo pueden tratar los componentes de los medicamentos como partes intercambiables. Dichas plataformas pueden facilitar el despliegue de terapias bioconjugadas mejoradas, vacunas contra el cáncer y terapias basadas en células.

Conjugados de fármacos de formato pequeño

Se dice que los medicamentos contra el cáncer que matan las células cancerosas y preservan las células sanas son el objetivo. Por lo general, se unen a proteínas y receptores que son característicos de las células cancerosas, pero no de las células sanas. Tal especificidad es demostrada por los medicamentos dirigidos contra el cáncer llamados conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC). Contienen un anticuerpo, que se une a un antígeno tumoral, y un fármaco citotóxico, que destruye las células cancerosas. Pero los ADC tienen varios inconvenientes.

“Los anticuerpos no evolucionaron para penetrar en los tumores sólidos”, dice Nicholas Keen, PhD, director científico de Bicycle Therapeutics. “Son demasiado grandes para hacerlo de manera efectiva”. Además, los ADC pueden dañar las células sanas aunque se supone que deben administrar citotoxinas solo a los tumores. Los ADC pueden unirse a células sanas que expresan proteínas específicas. Los ADC pueden difundirse desde las células objetivo para dañar las células transeúntes inocentes. Y los ADC pueden liberar sus cargas útiles al ser metabolizados, dañando el hígado.

Bicycle Therapeutics combina péptidos lineales con andamios para crear moléculas bicíclicas, o bicicletas, que tienen una alta afinidad y selectividad. Los conjugados de bicicleta-toxina se pueden construir a partir de bicicletas simples o de bicicletas complejas, como tándems, trímeros y tetrámeros. Las bicicletas multiméricas pueden ofrecer una farmacología combinatoria.

“Debido a , no ha habido muchos ADC exitosos”, señala Keen. “Pero vimos que había una oportunidad real para algo que sentimos que podría hacer el trabajo de una manera mucho más diseñada”.

Bicycle Therapeutics desarrolla productos que llama bicicletas. Estas bicicletas, o péptidos bicíclicos, son unas 100 veces más pequeñas que los anticuerpos, lo suficientemente pequeñas como para penetrar en los tumores de forma rápida y eficaz. Las bicicletas tienen una vida media de unas pocas horas. En consecuencia, las bicicletas se pueden filtrar a través del riñón en lugar del hígado, lo que minimiza la exposición sistémica.

Cada bicicleta terapéutica se dirige a un antígeno tumoral específico y está armada con una carga útil citotóxica. Uno de los productos de Bicycle Therapeutics, BT8009, se dirige a una molécula llamada Nectin-4 que se sobreexpresa en ciertas células tumorales, incluidos los cánceres de vejiga, mama, pulmón y páncreas. BT8009 luego administra MMAE, una potente citotoxina, a esas células.

En los ensayos preclínicos, BT8009 superó a un ADC con más regresión del tumor y menos toxicidad, y los datos preliminares del ensayo de Fase I mostraron que 4 de 11 pacientes experimentaron una reducción del tumor, que osciló entre el 37 y el 89 %.

Vacunas terapéuticas basadas en nanopartículas

Las inmunoterapias estimulan el sistema inmunológico del cuerpo para que reconozca y ataque el cáncer. Sin embargo, las inmunoterapias pueden provocar toxicidades sistémicas. Es posible que no puedan superar la tolerancia del sistema inmunitario al cáncer. Y pueden fallar en inculcar la memoria inmunológica.

Por ejemplo, la inmunoterapia conocida como inhibición del punto de control puede desencadenar el sistema inmunitario al bloquear las proteínas del punto de control que amortiguan la respuesta inmunitaria. Sin embargo, los inhibidores de puntos de control también pueden provocar una respuesta inmunitaria contra células y tejidos sanos. En general, los inhibidores de puntos de control tienen una tasa de éxito de solo 15 a 20 %.

Para abordar las limitaciones de las inmunoterapias existentes, PDS Biotechnology ha desarrollado un sistema de activación de células T llamado Versamune. Consiste en lípidos catiónicos de estructura específica (que forman espontáneamente nanopartículas del tamaño de un virus) y antígenos (que se diseñan a la medida para diferentes tipos de enfermedades).

La plataforma Versamune de PDS Biotechnology administra antígenos tumorales al cuerpo por vía subcutánea. La plataforma promueve la captación por los ganglios linfáticos, donde los antígenos se presentan a las células T, activando una respuesta antitumoral.

El sistema es absorbido por células dendríticas, que activan y promueven la expansión de células T auxiliares CD4+ específicas de antígeno y células T asesinas CD8+. La vía del interferón tipo I también se activa, lo que facilita el reclutamiento y la preparación de células T polifuncionales.

El producto principal de PDS Biotechnology, PDS0101, trata una serie de cánceres relacionados con el virus del papiloma humano (VPH) utilizando un antígeno común del VPH, el VPH16. En los ensayos de Fase I, una sola dosis provocó un aumento de más del 20 % en las células T asesinas específicas del VPH16, lo que provocó la regresión de los tumores y las lesiones precancerosas del cuello uterino. Aparte de la inflamación en el lugar de la inyección y los ganglios linfáticos, no se observó inflamación inespecífica típica de otras inmunoterapias.

PDS Biotech ha comenzado recientemente los ensayos de fase II que combinan PDS0101 con otros tratamientos comunes contra el cáncer, incluidos los inhibidores de puntos de control y la quimio-radiación. Los resultados preliminares de un ensayo indican que en la mayoría de los pacientes, el tamaño del tumor disminuyó más del 30 %.

PDS Biotechnology señala que los estudios preclínicos y un estudio de fase I sugieren que Versamune induce la memoria inmunológica. La compañía también señala hallazgos que indican que la inducción de citocinas localizada y sostenida en los ganglios linfáticos de Versamune tiene el potencial de minimizar el riesgo de toxicidad sistémica.

Vacunas terapéuticas contra el cáncer de células enteras

Otras compañías están tratando de desarrollar mejores inmunoterapias. Por ejemplo, BriaCell Therapeutics está trabajando en vacunas de células enteras modificadas genéticamente. El principal candidato de la compañía, una inmunoterapia dirigida para el cáncer de mama avanzado llamada Bria-IMT, se deriva de una línea celular de cáncer de mama humano conocida por su sobreexpresión de antígenos asociados a tumores. Las células de esta línea celular también expresan el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, una proteína que promueve la respuesta inmune mediante la activación de las células dendríticas.

Las células se irradian para asegurar la incompetencia de replicación. “Al desarrollar esta tecnología, estamos aprovechando las observaciones clínicas exitosas en un subconjunto de pacientes”, dice Miguel Lopez-Lago, PhD, director senior de investigación y desarrollo de BriaCell. Algunos pacientes pueden haber tenido al menos una coincidencia de antígeno leucocitario humano (HLA) con la versión de Bria-IMT que se administró en un ensayo clínico inicial.

BriaCell sostiene que una vacuna de células enteras modificada genéticamente puede inducir una potente respuesta inmunitaria contra los antígenos tumorales; sin embargo, la compañía reconoce que tal vacuna puede no inducir una respuesta potente en los microambientes tumorales que protegen a los tumores incluso si el sistema inmunitario está activado. Para abordar este problema, BriaCell está combinando su terapia con inhibidores de puntos de control.

Los ensayos de fase I/IIa todavía están en marcha, pero la empresa se siente alentada por los datos preliminares que ha recopilado de los 35 pacientes que han sido tratados hasta el momento. Los primeros hallazgos incluyen un buen perfil de seguridad, una respuesta celular inmunitaria activa y algunas respuestas antitumorales.

“Descubrimos una fuerte correlación entre la respuesta antitumoral que genera la terapia y el repertorio de moléculas HLA que expresan las células tumorales”, enfatiza López-Lago. Las moléculas HLA, que presentan antígenos al sistema inmunitario, difieren entre los pacientes. Los investigadores de BriaCell sospechan que si Bria-IMT utiliza moléculas HLA diferentes de las que se encuentran naturalmente en el paciente, las células T del paciente no podrán reconocer el antígeno lo suficientemente bien como para generar una potente respuesta inmunitaria.

BriaCell está mejorando Bria-IMT mediante la ingeniería de 15 moléculas HLA únicas que coincidirán con más del 99 % de la población con cáncer de mama avanzado. Este enfoque personalizado listo para usar, llamado Bria-OTS, puede proporcionar un enfoque más asequible para la medicina personalizada.

BriaCell Therapeutics está desarrollando una inmunoterapia personalizada lista para usar llamada
Bria-OTS. La empresa cree que Bria-OTS es más eficaz cuando el tipo de HLA del paciente coincide con el tipo de HLA de Bria-IMT. (Quince tipos de HLA diseñados en Bria-IMT se denominan colectivamente Bria-OTS).

Edición de genes y represión de genes

Mientras BriaCell desarrolla su propia línea de células cancerosas, la organización de investigación por contrato Horizon Discovery, una empresa de PerkinElmer, proporciona servicios y herramientas, como líneas de células diseñadas, que están diseñadas para ayudar a los científicos a desarrollar nuevos tratamientos. La científica sénior global de aplicaciones de campo de Horizon, Catherine Ulich, PhD, señala que la empresa ha acumulado un vasto conocimiento y experiencia en el diseño de reactivos de edición y modulación de genes, así como en la prestación de asistencia técnica y recursos a los clientes. Agrega que Horizon ayuda a acelerar el desarrollo al liberar a los laboratorios individuales de parte de la carga de generar modelos celulares.

Como empresa de ingeniería celular, Horizon se especializa en técnicas de edición de genes de vanguardia. Una de estas tecnologías es Pin-point, una plataforma de edición básica que modifica el ADN con mayor precisión y seguridad que la tecnología tradicional CRISPR-Cas9. La plataforma se puede utilizar para desarrollar terapias celulares, como terapias de células T con CAR y terapias génicas. Además, el año pasado, Horizon fue la primera empresa en lanzar un ARN sintético de guía única (sgRNA) para una nueva plataforma de interferencia CRISPR que regula a la baja la expresión génica sin cortar el ADN.

El ARN de guía única sintético tiene muchas ventajas sobre los ARN guía expresados ??más tradicionales. Por ejemplo, el sgRNA sintético puede permitir el estudio de fenotipos complejos, la represión de múltiples genes a la vez y el inicio rápido de la regulación negativa. En aplicaciones de interferencia CRISPR con sgRNA sintético, la represión génica comienza dentro de las 24 horas posteriores a la transfección y dura hasta 96 horas.

Según Ulich, la plataforma de represión de genes de Horizon “permite a los científicos comprender mejor las vías y los procesos biológicos que se han corrompido en el cáncer”. Estos procesos pueden entonces ser el objetivo del tratamiento del cáncer.

Apuntando a la regulación de la cromatina

Un área a la que se apunta por primera vez es el sistema regulador de la cromatina. “Cuando el sistema funciona correctamente, los genes correctos se expresan en los momentos correctos en los lugares correctos. En el estado de enfermedad, tenemos un secuestro del sistema y se ejecuta un programa de expresión génica aberrante que impulsa la enfermedad”, dice Steve Bellon, PhD, jefe de descubrimiento de fármacos, Foghorn Therapeutics. “Nuestra plataforma Gene Traffic Control tiene el potencial de revertir este estado aberrante al abordar las mutaciones”.

Con esta plataforma, Foghorn puede identificar los elementos específicos del sistema que están implicados en la enfermedad y un compuesto farmacológico potencialmente eficaz que los abordará.

Por ejemplo, Foghorn ha desarrollado FHD-609, un degradador de proteínas que se dirige a un componente de un complejo de remodelación dentro del sistema regulador de la cromatina llamado BRD9. En todos los sarcomas sinoviales, una mutación en el sistema hace que las células cancerosas dependan de este componente para sobrevivir.

En estudios preclínicos, se descubrió que FHD-609 degrada selectivamente BDR9 e inhibe el crecimiento tumoral, resultados que son particularmente prometedores dado que el sarcoma sinovial suele ser agresivo y tiene pocas opciones terapéuticas. En agosto pasado comenzó un ensayo de Fase I con esta terapia, que representa la segunda instancia en la que se administró esta nueva clase de terapia a un paciente. El primero fue el producto principal de Foghorn, FHD-286.

"Ambos representan la primera vez que las personas ingresan a la clínica drogándose en esta nueva área de la biología", afirma Bellon. “Somos optimistas de que podremos ayudar a algunos de estos pacientes. Esa posibilidad es súper emocionante”.

¿Cuál es el tratamiento más nuevo para el cáncer?

Un fármaco innovador llamado pembrolizumab (Keytruda), un inhibidor del punto de control inmunitario, fue diseñado para detener la acción de una proteína bloqueadora del sistema inmunitario llamada PD-L1 para que las células inmunitarias puedan destruir el cáncer.

¿Cuál es el tratamiento contra el cáncer más exitoso?

Tratamiento 1: Cirugía

La cirugía es una opción para la mayoría de los cánceres distintos de los cánceres de la sangre, y los cirujanos oncológicos especializados intentan extirpar todo o la mayor parte de un tumor sólido. Es un tratamiento especialmente eficaz para los cánceres en etapa temprana que no se han propagado a otras partes del cuerpo.

¿Habrá pronto una cura para el cáncer?

El cáncer es un grupo de enfermedades que tal vez nunca podamos curar por completo, pero los científicos son optimistas de que las vacunas, la medicina personalizada y las elecciones inteligentes de estilo de vida ayudarán a prevenir y tratar una proporción mucho mayor de casos de lo que ocurre actualmente.

Video: new cancer treatment